抗病毒治疗的历史和抗病毒药物的早期发展

在医学界，没有任何一个领域比抗逆转录病毒治疗发展得更快。仅有一些其他领域发展发生过类似的快速且短暂的趋势。那些经历过过去几年飞速发展的人们也经历过了许多的起起伏伏。

最早期的希望是从1987年到1990年，使用的是当时最先进且成功的单药疗法，但随后Concorde的研究使病人和医生都陷人了持续数年的沮丧中。被寄予极大希望的AZT于1987年3月发现，但在单独使用和应用早期，并没有显示出持续的效果。同样的情况出现在其他核苷类药物中，包括在1991年到1994年之间出现的ddC、ddI和d4T。缺少可选择的治疗方案使关于核苷类药物的争论持续了多年。这些争论包括应该使用哪些核苷类药物，何时使用以及使用的剂量。其中的一个问题包括:“是否应该在夜里上闹钟，以便让病人服用一天中的第5次AZT?”

许多在20世纪80年代中期感染的病人开始死亡。临终关怀医院开始设立，同时出现了越来越多的支持小组和移动护理服务。人们开始习惯于艾滋病和它带来的死亡钟声。然而与此同时，在治疗机会性感染方面却有了长足的进展。复方磺胺甲嗯唑(复方新诺明）、喷他脒、更昔洛韦、膦甲酸和氟康唑至少在短期内挽救了许多病人的生命。一些医生梦想能够出现一种大预防用药，但没有什么希望。许多人可能都还记得1993年6月在柏林召开的阴沉压抑的第9届世界艾滋病大会。在1989年到1994年间，死亡率没有变化。

然而，1995年9月，欧洲-澳大利亚的DELTA研究和美国的ACTG175研究引起了关注。很明显，两种核苷类药物比单一使用更加有效。实际上，以临床终点——艾滋病和死亡来进行衡量，差异非常明显。两组研究均显示了用两种核苷类药物立即开始治疗的重要性，而不应该将两种药物交替使用。

这虽然不是最后的突破，但在当时，一类全新的药物，蛋白酶抑制剂(PIs)的第—组研究已经持续了几个月。PIs的设计应用了HIV的分子结构和蛋白酶知识，但它们的临床价值还不确定。最初的数据伴随着谣言已经开始流传。病人和医生都在焦急地等待。1995年秋天，在Abbott、Roche和MSD之间开始了一场激烈的竞争。PIs，包括RTV、SQV和IDV在内的注册研究激烈地开展。这些公司的研究监督者们在临床中心里一住就是几周，在深夜完成病例报告文件，并回答成千上万的质询。所有的这些努力都导致了最后的快速批准。在1995年12月到1996年3月间，所有的这三种PIs都被批准用于治疗HIV,先是SQV,之后是RTV和IDV。

许多医生（包括作者本人在内）都没有意识到这几个月中发生了什么。艾滋病问题更加严重。病人仍在死亡，因为只有很少的病人参加了PIs的研究，且几乎没有病人根据目前的标准接受了正规的治疗.怀疑仍旧存在。许多所谓治愈的奇迹也多次让人们燃起希望。1996年1月，在第5届慕尼黑艾滋病大会上，一些其他话题变得更为重要：姑息药物，CMV的治疗，消耗综合征和疼痛管理等，安乐死甚至也成为了一个话题。一些关于“新开始”的文章仅让人们产生了一些小小的乐观。

1996年2月，在华盛顿的第3届反转录病毒及机会性感染会议(CROI)上，许多人在聆听Bill Cameron对ABT-247研究第一批数据的报告时屏住了呼吸。会场里一片寂静。听众震惊地了解到，仅仅加上RTV口服液就可以将死亡率和艾滋病的发病率从38%降到22%。这些数据比以往发表的任何数据都要好！

虽然一些严重的艾滋病人在这几个月里逐渐康复.但在1996年初对于大多数病人来说，这些现在被广泛使用的药物组合还是来得太晚了。在1996年6月，在温哥华召开的世界艾滋病大会上报告了“高效抗反转录治疗（HAART)”即“艾滋病鸡尾酒疗法”，此后这种用“鸡尾酒疗法”代替HAART的非专业叫法开始广为流传。医生们也因此消息而欢呼雀跃。

与此同时，《时代》杂志1996年年度人物何大一用他突破性的研究明确了当时被完全误解的HIV动力学。早在1年前，何大一就提出了“早打击、狠打击”的口号，现在几乎每个人都在跟从这一口号。随着对于病毒的逆转性理解和被日益无情破坏的CD4⁺ T淋巴细胞.不需考虑所谓的“潜伏期”，没有抗反转录病毒治疗就没有生命。在许多中心，几乎所有的病人都接受了治疗。从1994年到1997年的三年里，欧洲未治疗的病人比例从37%降到了9%，同时接受HAART的病人从2%上升到了64%。

1996年6月出现了第三类药物,被注册为第一个非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)，NVP。一个新的蛋白酶抑制剂，NFV也同时出现。许多病人都对于此药物耐受良好，如果每天需服30片有效，也可以耐受。目前看来的确有用！艾滋病病例已经出现了减少，在1994年到1998年的4年内，欧洲的艾滋病发病率从每100人年30.7降到了2.5，不到原来的1/10。机会性感染(OI)，例如CMV和MAC，都变得少发。HIV眼科学家已经开始去探索新的工作领域。在几个月前设计的关于OI的研究，因为缺少病人而进展缓慢。之前收到很多捐赠的临终关怀医院被迫关闭或改行。病人开始离开临终关怀医院，护理服务开始停止，艾滋病病房开始住进其他病人。

1997年，一些病人开始抱怨腹部肥胖，但是当病人已经经历了多年的消瘦并补充营养之后，这会不会是一种很好的征兆呢？PIs中包含乳糖和凝胶。血中病毒量的减少也被认为能够减少能量的消耗。还有猜测认为，腹部肥胖因为病人精神状况转好而吃得更多。但病人的脸颊都保持消瘦还是有些令人疑惑。同时，越来越多的病人都开始抱怨药片负担过重。

1997年6月，FDA发布警告，使用PIs可能会导致糖尿病。在1998年2月的CROI上，一些海报展示了水牛背、下肢及脸颊消瘦的图片。一个会影响抗反转录病毒治疗的全新术语被引入：脂肪代谢异常。古老的医学常识也显示出对于HAART同样正确：所有有效的药物都有副作用。真实的原因仍然不明。在1999年早期，一种新的猜想在荷兰产生：线粒体毒性。今天这个术语在HIV医学领域已经普遍存在，占据了这本书中的一个章节，而且也早就应该为脂肪代谢异常单开一个章节。

最初，人们对于根除（和治愈）仍旧抱有很大希望，但最终被迫放弃。1997年时，所有的数学模型都始终建立在病毒被抑制3年的基础上，当时推测，过了这段时间,所有被感染的细胞都会死亡。“根除”是一个有魔力的词。在之后的每次会议上，这个三年的期限都会被延长。大自然不是那么容易被预测的，且最近的研究都使人清醒地认识到，即使被长期抑制之后，仍旧可以在潜伏的感染细胞中找到HIV。没人知道这些潜伏的感染细胞能够存活多久；也不知道是不是即使很小数量的潜伏感染细胞就能在治疗不规律或中断的情况下，使感染重新暴发。最后，在巴塞罗那召开的世界艾滋病大会上，领域中的专家们同意根除”的前景暗淡。最新的估计显示这些细胞根除需要73.3年(Siciliano 2003)。这些数学游戏说明了一个问题：HIV不能在短期内被治愈。潜伏的储存库不会轻易比它们自己被清除。另一方面，即使不说起治愈这个问题，这个目标也永远不会实现。

虽然在10年前听起来像乌托邦，现在对于HIV进行长期控制已经成为了现实。这一结果为病人和医生都提出了极大的挑战。整个行业都需要通过研发来改良药物组合。幸运的是，每日1次的组合已经产生，在1片药片中包含整个HAART方案的药物也将很快能够见到。CCR5拮抗物和整合酶抑制剂也在研发中。它们可能会部分代替目前的抗反转录病毒治疗。2006年6月HIV药物中的ddc已从市场上消失。其他一些已经长期应用的药物也将步其后尘。10年内，抗反转录病毒治疗将完全不同。

随着对于抗反转录病毒治疗风险认识的增加，许多治疗指南都经过了修改。之前的“早打击、狠打击”已经被“在适宜的时候狠打击”取代。关于“何时开始”的问题仍旧是个主要的争论。

HIV医生被建议要接受新的方法。那些不努力拓展他们知识的医生，将很快变成用不正确的方法治疗他们的病人。那些僵守循证HIV医学的人将很快落伍。HIV医学永远都在变化。治疗指南仅仅是指南，它们出版的时候通常已经过时。没有什么是一成不变的。

HIV仍旧是个危险和狡猾的对手，病人和医生必须共同努力。